Новое исследование, опубликованное в журнале Genome Medicine, показывает, что как избыток, так и недостаток белка может приводить к тяжелым интеллектуальным нарушениям. Это открытие демонстрирует широкие возможности для ранней диагностики редкого расстройства развития.
Группа ученых выявила редкое генетическое заболевание. Впервые исследователи показали, что как накопление, так и недостаток так называемого белка AFF3 пагубно сказывается на развитии. Исследование проводилось под руководством Александра Реймонда, эксперта по генетике человека из Центра интегративной геномики (CIG) и профессора факультета биологии и медицины (FBM) Лозаннского университета (UNIL).
Исследование стало продолжением открытия группой в 2021 году синдрома KINSSHIP, вызванного мутациями в гене AFF3 и приводящего к умственной отсталости, повышенному риску эпилепсии, порокам развития почек и деформации костей у больных детей.
Синдром KINSSHIP поражает около тридцати человек во всем мире. При этом документально подтвержденных случаев заболевания немного, а понимание его сути остается ограниченным, что затрудняет раннюю и точную диагностику.
«В нашем предыдущем исследовании мы показали, что эта патология возникает в результате аномального накопления белка AFF3. Между тем, имеющиеся генетические данные, полученные от людей из общей популяции, указывали на то, что недостаток этого же белка может быть столь же пагубным», — объясняет доктор Сисси Бассани, ведущий автор исследования.
Генетики сформулировали свою гипотезу, используя gnomAD — базу данных, содержащую последовательности геномов нескольких сотен тысяч неродственных людей. Проанализировав имеющиеся данные о вариантах AFF3, ученые обнаружили, что мутации с потерей функции в этом гене встречаются редко, что указывает на их вероятную вредоносную природу. Это означает, что данный ген играет важную роль и его потеря может иметь пагубные последствия для организма.
Чтобы проверить свою гипотезу, авторы искали людей с одной копией гена, а не с двумя, которые обычно присутствуют в геноме человека. Сотрудничая с исследователями из девяти стран Европы и Северной Америки, они выявили 21 пациента с такой аномалией. У всех них наблюдались схожие, но менее тяжелые симптомы, чем у пациентов с синдромом KINSSHIP.
Чтобы продемонстрировать, что наносит вред как недостаточное, так и избыточное количество AFF3, исследователи использовали несколько различных экспериментальных систем: клетки пациентов, мышей и рыбок данио. Искусственное уменьшение или увеличение количества белка в яйцах рыбок выявило серьезные дефекты развития у полученных эмбрионов рыб.
«Эти результаты подтверждают, что точное количество AFF3 имеет решающее значение для правильного эмбрионального развития и что мутации, влияющие на его функцию и/или дозировку, вызывают тяжелые пороки развития», — заключает профессор Реймонд.
Результаты, полученные авторами, являются важным шагом вперед в диагностике этого редкого заболевания, поскольку тестирование на мутации AAF3 во время развития плода может улучшить раннее выявление этих генных дефектов.
Ранее в ходе крупнейшего в своем роде исследования ученые обнаружили, что анализ крови, выявляющий специфические белки, может предсказать развитие деменции за 15 лет до того, как человеку будет поставлен официальный диагноз. Исследователи обнаружили 11 белков, которые с точностью в 90% предсказывают появление заболевания.
