Новое исследование на мышах и людях обнаружило доказательства того, что по мере старения «спящие» Х-хромосомы могут «пробуждаться» в клетках мозга, имеющих решающее значение для обучения и памяти. Неучтенное влияние этой генетической библиотеки может быть ключевой причиной того, почему женщины живут дольше мужчин и демонстрируют более медленное когнитивное старение.
Олигодендроциты (зеленые) в гиппокампе мозга мыши. Эти клетки часто деградируют в процессе старения. (Gadek et al., Science Advances)
«При типичном старении мозг женщин выглядит моложе, и у них наблюдается меньше когнитивных нарушений по сравнению с мужчинами, — объясняет невролог Дена Дубал из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF). — Эти результаты показывают, что молчащая Х-хромосома у женщин на самом деле пробуждается в конце жизни, вероятно, помогая замедлить снижение когнитивных способностей».
Х-хромосома составляет около 5% генома человека, и ее роль в старении мозга изучена недостаточно, объясняют Дубал и ее соавторы из Калифорнийского университета в Сан-Франциско под руководством невролога Маргарет Гадек.
Самки млекопитающих обладают двумя Х-хромосомами — по одной от каждого родителя — но в каждой клетке тела случайным образом одна из этих хромосом подавляется, а другая активируется. Однако некоторые избранные гены Х-хромосомы могут избежать инактивации, и данные свидетельствуют о том, что по мере того, как мы становимся старше, все больше Х-хромосом не сдерживаются генетическими «запретами».
Это означает, что экспрессия обеих Х-хромосом может потенциально обусловливать разные процессы старения мозга у мужчин и женщин. Чтобы проверить эту идею, ученые изучили клетки женского гиппокампа — области мозга, активно участвующей в процессах обучения, памяти и обработки эмоций.
Сначала команда изучила мышей с X-хромосомами из двух разных «штаммов» грызунов, Mus musculus и M. castaneus. В их моделях в X-хромосоме у M. musculus отсутствует важный ген, называемый Xist, означая, что его нельзя отключить, как обычно. Это также означает, что у некоторых из их потомков X-хромосома M. castaneus всегда деактивируется, поэтому, если ее генетические эффекты проявляются в клетках мозга, то она считается «беглецом».
Мыши M. musculus XX с делецией Xist были скрещены с мышами XY M. castaneus. Потомство XX без делеции Xist (слева) подверглось случайной инактивации X-хромосомы. Потомство XX с делецией Xist (справа) несет активную X-хромосому строго от штамма M. musculus и неактивную X-хромосому от M. castaneus.
Используя секвенирование РНК, исследователи изучили ядра 40 тыс. клеток гиппокампа у четырех молодых и четырех старых самок мышей, чтобы выяснить, какая Х-хромосома активна.
Показания, которые выросли из X, составили 91,7% M. musculus и 8,3% M. castaneus. Поскольку предполагалось, что X-хромосома M. castaneus будет подавлена, это говорит о том, что от 3% до 7% ее генов каким-то образом избежали инактивации.
Это было справедливо для большинства типов клеток в гиппокампе мыши, и в большей степени для мозга пожилых людей. Клетки, которые с наибольшей вероятностью экспрессируют гены неактивной X, включают нейроны зубчатой извилины, которые играют важную роль в памяти, и олигодендроциты, которые поддерживают формирование нейронных связей.
Чтобы выяснить, распространяются ли эти результаты на мозг человека, исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Франциско изучили ранее опубликованные данные о неактивных генах X, которые изменяются с возрастом по крайней мере в одном или нескольких типах клеток мозга.
Олигодендроциты в мозге мыши показаны желтым цветом. При экспрессии в олигодендроцитах гиппокампа PLP1 улучшает когнитивные способности у стареющих мышей. (Gadek et al., Science Advances)
Около половины мишеней, вызванных старением, идентифицированных на инактивированной Х-хромосоме, вызывали интеллектуальную инвалидность человека, если мутировали. Это говорит о том, что инактивированная Х-хромосома несет гены, обогащенные факторами, связанными с познанием.
Один из этих генов, называемый PLP1, особенно увеличивает свою экспрессию с возрастом в нейронах, олигодендроцитах и астроцитах зубчатой извилины. Ген PLP1 экспрессирует белок, участвующий в формировании миелиновых оболочек, которые окружают нейроны и позволяют им более эффективно отправлять сообщения.
«Параллельно с мышами у пожилых женщин наблюдалась повышенная экспрессия PLP1 в парагиппокампе по сравнению с пожилыми мужчинами», — объясняют авторы.
Увеличение экспрессии гена PLP1 у самцов и самок мышей улучшило когнитивные способности в стареющем мозге, усилив обучение и память в моделях животных. Это может быть возможной целью для будущих методов лечения старения мозга.
«Изучение женской биологии исторически недооценено в науке и медицине, но оно необходимо и активно развивается, — заключает группа. — То, что активация X-хромосомы в целом означает для здоровья женского мозга – или для других систем организма – теперь является важнейшей областью исследований».
Ранее исследование, проведенное в Лаборатории геномики одноклеточных организмов и динамики популяций Рокфеллеровского университета, показало, что старение происходит на клеточном уровне. Руководитель лаборатории Цзюньюэ Цао и его команда использовали секвенирование одиночных клеток для анализа более 21 млн клеток из всех основных органов мышей на пяти разных стадиях жизни. В результате этих усилий был создан крупнейший в мире клеточный атлас, собранный в рамках одного исследования.
